何大一教授抗击艾滋的30载 【贵州同志会所】疫苗，绝对是人类医学史上最伟大的发明之一。 每一种新的有效疫苗诞生，都将意味着人类攻克一种传染病。 过去两百多年间，人们利用疫苗消灭了天花、制伏了霍乱，控制住了脊髓灰质炎、麻疹、百白破等一系列威胁人类生存的疾病。 但研制疫苗也分难易，目前人们遇到最棘手的莫过于艾滋病疫苗的研发。 早在1984年春，科学家就已分离出了导致艾滋病的病毒HIV，并预计两年内治愈艾滋病。 然而，30多年过去了，疫苗仿佛还遥遥无期。 前段时间的“强生艾滋病疫苗乌龙事件”，能在网上引起如此大反响，也足已看出人们都对艾滋病疫苗到来的急切渴望。 不过，在对艾滋病保持警惕的同时，我们也不用过分恐慌。 对这种狡猾的病毒，人类也并非束手无策。 在疫苗到来之前，华裔何大一始创的“鸡尾酒疗法”，就已经使得艾滋病变成了“可控疾病”。 在刻板印象中，得了艾滋病几乎等同于毁了一生。 “从感染到病发大概10年，艾滋病发病后2年内死亡率接近百分之百”，是我们听得最多的话。 但自从何大一团队研制出的抗病毒药物联用治疗法，患者的生命和生活质量都得到了大幅的提高。 在积极配合治疗下，病人亦能拥有与正常人相差无几的寿命。 1952年，祖籍江西的何大一出生于台湾省台中市，12岁时就举家移民美国洛杉矶。 初到美国，何大一连一句英语都不会。 但他总相信父亲对他说的那句“中国孩子天分高，你只要多努力，就一定能超过他们”。 所以在美国的整个求学生涯，何大一都比别人付出了更多的努力，6年的中学也只用了5年完成。 1974他便以第一名的成绩，获得了加州理工学院物理学学位。 毕业后，他却转行医学，在哈佛大学医学院开始了自己的医学生涯。 1981年在洛杉矶Cedars-Sinai医院见习期间，何大一也首次与艾滋病不期而遇。 在科学界还没真正搞清艾滋病为何物之时，他便见识到了这种疾病的恐怖。 一个平常的日子，他接待了一个奇怪的病人——一位因呼吸困难前来就诊的男同性恋。 帮这位病人做完支气管镜活检后，何大一有点吃惊，因为在病人肺部竟发现了卡氏肺囊虫。 卡氏肺囊虫，多见于免疫低下或缺陷者，如婴儿、化疗或者服用免疫抑制药物的病人。 而这位前来就诊的病人，看上去又那么的年轻力壮，实在蹊跷。 然而，随后的检查更是刷新了何大一的认知。 除了在病人的脑部发现弓形虫，他的肠道中更是出现大量巨细胞病毒。 这一切都表明了该病人的免疫力受到了前所未有的损坏。 病人的病症虽得到了对症下药的治疗，但怎么治都不见好转，很快这位年轻人便陷入病危。 虽然不知道什么病因使患者免疫力受损至此，但类似的病例还是接二连三出现。 那一年的6月5日，美国疾控与预防中心就报道了5位男同性恋者的奇怪病情。 后来经证实，这5人所患的疾病正是艾滋病，也是美国最早记载的艾滋病例。 而在这5位艾滋病人中，何大一就接触了其中的4位。 所以何大一也是世界上最早认识到艾滋病是由病毒引起的科学家之一。 但那时，无论是谁都无法预料到这将带来一场全球“世纪大瘟疫”。 本来实习结束后，何大一理应回到麻省总医院研究疱疹病毒，同事也都劝他不要再和这些“边缘人”打交道。 但冥冥中何大一就觉得这些攻陷人类免疫系统的传染病有着重大的研究意义。 所以他也毅然地选择了留下，继续探寻真相。 而且在同事中，何大一也是唯一一位敢“把玩”这些具有潜在致命危险的病毒样本的人。 在所有人印象中，艾滋病都有一个潜伏期，长达几年或10以上病人无发病症状。 然而事实上患者只是外表看上去平和，其实体内的免疫系统早已与HIV进行了无数场腥风血雨的恶斗。 例如感染初期，HIV每天就能复制超过10亿枚病毒，这些病毒每天都会损坏大量的免疫细胞。 如果想要与病毒抗衡，人体就必须每天产生等量或以上的新免疫细胞，才能维持内体免疫系统的平衡。 所以在前些年，艾滋病病毒还受到免疫系统的抵抗，病人并不会出现病症。 但免疫系统再强大，也扛不住病毒的长期攻击。 慢慢地病毒攻势会越来越猛，免疫系统也会日渐崩溃。 1990年，何大一成了纽约艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心的所长。 这一年，他也与同事们摸索出艾滋病病毒攻击人体免疫系统的过程。 因此他也认为，对付艾滋病的有效策略是在感染初期，且越早越好。 而这个理论，也从根本上改变了艾滋病的治疗理论。 但是仅知道针对感染初期，对艾滋病的治疗还远远不够。 因为艾滋病之所以难以治疗，另一个重要的原因是艾滋病病毒变化太快了。 首先HIV的复制周期很短，一个病人每天产生的病毒就高达10^10—10^12个。 而且在它们的遗传物质逆转录为DNA时，又因缺乏“纠错”机制，HIV极易出现突变。 一旦突变刚好能使病毒对某种药物产生抗性，药物便只能宣告无效。 十几年来，人们针对HIV在细胞复制的关键靶点中，产生过近百种的药物。 然而就是因为HIV这强悍的耐药性，从未有一种能药物能对艾滋病治疗长期有效。 早年诞生的好几种所谓的特效药，都曾被视为艾滋病患的救星。 但是很快也被证实只能极其短暂地抑制病毒，效果让人沮丧。 所以单一药物治疗产生的耐药性，也让何大一想到了“高效抗逆转录病毒治疗”(HAART)，俗称“鸡尾酒疗法”。 鸡尾酒，是一种将不同风格的酒调在一起的饮酒方式。 顾名思义，这便是使用3种或以上的抗病毒药物的联合疗法。 每一种药物针对艾滋病病毒繁殖周期中的不同环节*，从而达到抑制或灭杀艾滋病病毒的效果。 注：如核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)可以通过竞争性地抑制天然核苷与HIV逆转录酶结合，阻碍病毒DNA的合成。 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)可以与病毒的逆转录酶的催化活性位点结合，改变酶蛋白的结构直接使酶失活，抑制病毒复制。 而1995年诞生蛋白酶抑制剂(PRI)则可作为底物类似物，竞争性地抑制HIV蛋白酶的活性或干扰蛋白酶活性位点使蛋白酶活性被抑制，子粒病毒无法成熟。 鸡尾酒疗法的常用组合为1个PRI加2个RTI组成，可从多个靶点入手最大限度抑制病毒繁殖传播。 1996年7月，当何大一在第11届国际艾滋病会议上报告了他的研究成果，所有人都大受鼓舞。 因为十几年来，人类都表示对这顽劣的病毒束手无策。 而现在何大一的报告却显示，“鸡尾酒疗法”可以将HIV抑制到在血浆、精液等检测不到的水平，能维持或恢复人体的免疫功能。 以前得了艾滋病就像被判了死刑，几乎到了谈艾色变的地步。 现在这种让人闻风丧胆的疾病，在何大一的方案下，已变成了可以控制治疗的慢性疾病。 不过从这种疗法刚出现时质疑声并不小，如药价昂贵、副作用、专利权局限等都是问题。 但随着何大一等一批科学家与社会各界人士的努力，各种新药也加入到“鸡尾酒疗法”大队，价格、副作用等已不断走低。 身为华裔科学家，何大一长久以来对中国的艾滋病防治工作格外关注。 2002年，何大一也以每年1美元的象征性价钱，把他在艾伦·戴蒙德中心所拥有的专利技术转移给了中国政府。 我国在2003年也启动了免费抗病毒治疗。 在之后的十几年里，无数的感染者获得了艾滋病的免费治疗。 中国患者的健康水平和生活质量都大幅地提升，与此同时艾滋病的传播率也大大地降低。 医者仁心，对何大一来说，确实没有什么比挽救生命更能让他高兴。 虽然日常生活中，对艾滋病的偏见还无处不在。 但看到那些曾经垂死的病患现在能够靠“鸡尾酒疗法”过上正常生活，何大一也倍感欣慰。 由于在艾滋病研究领域中的杰出成就，何大一被《时代》周刊选为“96年度风云人物”，称其为“打败艾滋病的人”。 这也是《时代》周刊自1960年来，首次将“风云人物”，授予一名科学家。 一时间，何大一成了最炙手可热的科学名人。 但何大一心里比谁都清楚，能拿来对付艾滋病的鸡尾酒疗法并不能算胜利，只能算是凑合。 因为想要限制病毒在人群中的传播，最终只能靠疫苗。 即使抗病毒药物能把HIV降到最低，但总会有病毒能逃过药物的猎杀。 一旦停止用药，这极少量的病毒便能死灰复燃、卷土重来。 所以在这之后，研发艾滋病疫苗也成了何大一的重点工作。 2014年3月，何大一团队又传来了好消息——长效型抗艾滋病药物GSK744LA的突破。 GSK744LA是一种预防性药物，只需注射一次便能维持3到4个月的药效，能帮助高风险人群降低艾滋病感染率。 何大一及其团队用16只猕猴进行了对照试验，8只注射了GSK744LA的猕猴为实验组，8只不曾注射药物的猕猴为对照组。 实验人员定期给这16只猕猴接种SHIV(人后嵌合免疫缺陷病毒)，结果发现实验组的8只猕猴安然无恙，而对照组的猕猴则无一幸免。 现阶段，GSK744LA已进入临床试验，前景一片大好，很有可能成为艾滋病疫苗出现之前的过渡期“疫苗”。 2001年因对艾滋病研究贡献巨大，美国总统克林顿向他颁发了“总统国民勋章”。 2004年何大一成为我国工程院外籍院士，在2015年还获得了“影响世界华人大奖”。 如今，何大一已经在艾滋病研究领域的最前沿工作了35年。 几乎是从艾滋病刚出现时，就一定追着艾滋病病毒不放。 之前鸡尾酒疗法的成功让何大义背上了更多的责任与压力，而他也表示未来寻找艾滋病疫苗的路依然不好走。 现在的何大一已65岁，但他觉得自己就算到80岁依然会与艾滋病抗争到底。 “哪怕艾滋病永远无法根治，我仍会为之奋斗终身”，是他永远不会改变的信念。 (作者：张磊 | 来源：科学网博客) |
